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A aventura vai mostrar Nathan Drake a formar a sua parceria com Sully em busca do tesouro do navegador Fernão de Magalhães – mas também procurando pistas para localizar o seu irmão, Sam.
Para além de Tom Holland como Drake e Mark Wahlberg como Sully, o elenco mostra Sophia Ali como Chloe, Tati Gabrielle como Braddock e o astro Antonio Banderas como um vilão cujo nome ainda não foi revelado.
